尿毒素在慢性腎臟病礦物性骨病變 (CKD-MBD)的角色
[臨床腎友案例]
案例1.
陳先生，49歲，腎絲球過濾率3 ml/min，長期接受腹膜透析治療，長期全身骨頭莫名痠痛，血磷控制不良，副甲狀腺高達3644.3pg/ml，民國105年(2016年)因兩次大腿劇痛，經診斷後進行手術治療，第一次診斷為左腿股四頭肌腱斷裂，第二次診斷為右膝蓋骨折併肌腱斷裂。
案例2.
李添福 46歲，腎絲球過濾率3 ml/min，長期接受血液透析治療，民國105年(2016年) 發生右股四頭肌腱斷裂。
案例3.
劉小姐 38歲，腎絲球過濾率7 ml/min，民國105年(2016年)發生左邊股四頭肌腱斷裂。
案例4.
許德彬 36歲，腎絲球過濾率3 ml/min，長期接受血液透析治療，民國105年(2016年) 因騎車意外發生右邊股四頭肌腱斷裂。
案例5.
徐先生 44歲，腎絲球過濾率5 ml/min，民國105年(2016年) 發生右邊股四頭肌腱斷裂。
案例6.
邱小姐 48歲，腎絲球過濾率26 ml/min，民國105年(2016年)發生右邊股骨骨折。
以上腎友的年紀不大，為何會引發大腿肌腱斷裂與骨折呢?
1.體內不斷累積的尿毒素是造成骨折與心血管死亡的主要危險因子
腎臟是人體內最重要的「污水處理廠」，由於疾病或老化，造成腎臟過濾功能衰退，不能充分清除體內代謝廢物，各種有害物質因而無法由尿液排出，這些含有毒物質的尿液，即稱為尿毒素，長期累積下來當然會對身體產生各種併發症，尿毒素的種類繁多，根據尿毒素的化學特性可分為三大類
1)水溶性小分子毒素、
2)中分子毒素及 、
3)蛋白質吸附性毒素。
其中，水溶性小分子毒素及中分子毒素不會和體內蛋白結合，能夠經由透析治療移除，目前在臨床上造成的危害較小。
而蛋白吸附性尿毒素，顧名思義為非水溶性，同時與體內蛋白質緊密結合，不能經由一般透析治療所清除，因此慢性腎臟病罹患越久，理論上在體內蓄積的尿毒素濃度越高，成為目前臨床上心血管疾病、骨折併發症、及造成死亡事件的危險因素。
2.硫酸對甲酚(p-cresyl sulfate)是長期被忽略的骨折誘發因子
比起上世紀末1990-2000年的醫療品質，由於醫療水準進步，慢性腎臟病患者存活率改善，現今腎友的壽命普遍延長。
腎友活得更老，骨質流失卻仍然隨著年齡而加重，近年來研究顯示，骨折的發生率有增加的趨勢。
在知名的國際期刊Kidney International的一項研究調查顯示，慢性腎臟病從第1期到2、3A、3B到第4期的每年骨折發生率分別為1.5 %, 2.1 %, 2.4 %, 3.1 %和4.6 %遞增。
相對於第1期到2期的患者，第5期病人骨折的風險遽升高達 5 倍之多 (Fractures in patients with CKD-diagnosis, treatment, and prevention: a review by members of the European Calcified Tissue Society and the European Renal Association of Nephrology Dialysis and Transplantation. Kidney Int. 2017 Dec;92(6):1343-1355.)。
後續追蹤統計發現，尤其在65歲以上高齡腎友的骨折機率更高，女性患者有十分之一而男性患者有二十分之一的比例，在每年至少發生一次骨折。
不僅如此，根據DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) 研究發現，接受血液透析治療的患者，骨折發生率不但高於一般人群，而且未校正的相對死亡風險增加了 3.7 倍，代表末期腎臟病患的死亡率伴隨骨折率上升，包括心血管鈣化相關的死亡率，這就是慢性腎臟病造成的礦物質與骨骼代謝異常的系統性疾病(Chronic kidney disease-mineral and bone disorders; 簡稱CKD-MBD)。
國際改善全球腎臟病預後組織(KDIGO)發表的臨床治療準則定義CKD-MBD包含：
(一)高血磷、低血鈣、副甲狀腺素或維生素D的失衡；
(二)骨代謝轉換(turnover)、礦物化(mineralization)、骨容量(volume)、線性生長(linear growth)以及骨骼強度的異常；
(三)血管(或其他軟組織)的異常骨外血管鈣化(extraosseous vascular calcification)。腎友為什麼容易高血磷合併骨折與血管鈣化呢?
食物的成分都含有磷，人類飲食會將磷吸收進入血液，正常的腎臟會將攝入過多的磷經由尿液排出，維持血磷值的恆定，但腎臟病患無法充分排磷，因而使血磷日益增高，人體平衡的機制是分泌副甲狀腺素去釋放骨頭中的鈣，來中和高血磷，於是鈣磷直接沉積在動脈管壁形成鈣化，同時大幅提高骨折與心血管死亡的風險。
對於腎友而言，礦物性骨病變與骨質疏鬆症可以同時存在，腎友比一般高齡骨質疏鬆症患者的骨折風險更高。
過去數十年來，針對腎臟病造成骨病變的防治，首先要定期監測血中鈣、磷、副甲狀腺素及鹼性磷酸酶的濃度，加以矯正以維持平衡，通常是降低高血磷、補充鈣質及維生素D，而副甲狀腺賀爾蒙過高時必須考慮切除副甲狀腺。
然而，從過去到現在的研究數據顯示，臨床上慢性腎臟病礦物性骨病變並未獲得控制。
因此，我們實驗團隊去年接受在這方面研究著名的兩位法國學者Ziad A. Massy與Sophie Liabeuf教授的特刊邀稿(主題: Role of Uremic Toxins in Vascular Calcification, Vascular Disease and Bone Dysfunction)，在他們擔任客座編輯的國際期刊中發表關於尿毒素對於骨骼病變與血管鈣化的最新研究(Chang JF, Hsieh CY, Liou JC, Liu SH, Hung CF, Lu KC, Lin CC, Wu CC, Ka SM, Wen LL, Wu MS, Zheng CM, Ko WC. Scavenging Intracellular ROS Attenuates p-Cresyl Sulfate-Triggered Osteogenesis through MAPK Signaling Pathway and NF-κB Activation in Human Arterial Smooth Muscle Cells. Toxins (Basel). 2020 Jul 24;12(8):472.)。
過去實驗室需要在培養基加入鈣、磷礦物質來刺激細胞造成血管鈣化，我們團隊打破傳統觀念發現，人類動脈平滑肌細胞在不需要鈣、磷的環境下，單獨接受蛋白吸附性尿毒素『硫酸對甲酚(p-cresyl sulfate)』的刺激，即可產生血管鈣化發炎與氧化壓力的傷害。
我們為臨床上心血管鈣化相關的死亡機轉提出解釋: 動脈平滑肌細胞為了適應尿毒性發炎的環境，直接啟動了成骨鈣化的機制以延長細胞存活，最終仍導致細胞凋亡(apoptosis)，既然研究結果證明硫酸對甲酚本身就是一種促進血管鈣化的尿毒素，臨床上就應該加以檢測並予以清除。
我們於是從基礎實驗回到臨床醫學，在學界首次證實了長期透析患者的血中尿毒素硫酸對甲酚與血管鈣化指標鹼性磷酸酶有交互作用，兩者濃度過高與骨折風險高度相關，這篇最新研究發表於今年7月國際毒物學期刊( Chang et al. Circulating p-Cresyl Sulfate, Non-Hepatic Alkaline Phosphatase and Risk of Bone Fracture Events in Chronic Kidney Disease-Mineral Bone disease.Toxins 2021, 13, 479.)。
最有趣的是，Ziad A. Massy與Sophie Liabeuf教授在先前研究中顯示，透析患者接受腎移植後，由於尿毒素獲得腎臟充分排出，當初體內的各種尿毒素濃度，包括硫酸對甲酚、硫酸吲哚酚、三甲胺-氮氧化物、對甲酚葡萄醣醛酸、吲哚乙酸和馬尿酸等等，都和移植後的骨密度變化與骨折無關(Association between Uremic Toxin Concentrations and Bone Mineral Density after Kidney Transplantation. Toxins (Basel). 2020 Nov 13;12(11):715.)。
我們團隊進一步將硫酸對甲酚加入骨細胞模型，發現低劑量尿毒素確實加速破骨與成骨細胞的分化。
以上研究證據充分證明一件事，清除尿毒素將會是骨病變治療的重點。
以尿毒環境的觀點來看，如果只有矯正鈣磷失衡、副甲狀腺亢進與維他命缺乏是不夠的，透析治療也難以清除蛋白質，及吸附性尿毒素，以致於臨床上血管鈣化與骨折的發生率居高不下，最終的結果就是縮短腎友的壽命。
那要如何才能有效清除體內不斷蓄積的尿毒素呢?
在這幾年的醫學領域，陸續已有很多研究證實口服活性碳的腸道淨化療法能夠降低尿毒素，特別是透析不能移除的蛋白質吸附性尿毒素，例如硫酸對甲酚、硫酸吲哚酚。由國內藥廠研發的濾清素膠囊，具有獨特pH敏感型大腸控釋製劑的專利，只在大腸溶解釋放活性碳吸附毒素，不會在小腸吸收營養素，提供腎友一項價格親民的新選擇。
3.總結:
體內不斷蓄積的尿毒素，對於腎臟病友健康的危害橫跨各種器官與系統，在台灣慢性腎臟病臨床診療指引裡面，提到口服活性碳能夠有效吸附性尿毒素降低尿液蛋白，對於腎友的健康以及慢性腎臟病礦物性骨病變，帶來一線曙光。
